าเหตุของการเกิดมะเร็งที่ท่อน้ำดีนั้น ยังไม่มีการศึกษาได้สามารถระบุสาเหตุของการเกิดโรคอย่างชัดเจนนัก แต่พบว่าการเกิดการอักเสบแบบเรื้อรังที่ท่อน้ำดี มีผลทำให้เซลล์ของเยื่อบุผิวท่อน้ำดีเป็นเซลล์มะเร็งได้ โดยพบว่ามีโรค ดังต่อไปนี้ที่มีความเสี่ยงการเกิดอักเสบของท่อน้ำดี คือ โรคตับอ่อนอักเสบเรื้อรัง โรคลำไส้ใหญ่อักเสบเรื้อรัง โรคพยาธิใบไม้ในตับ และ ความผิดปรกติของท่อน้ำดีจากกรรมพันธ์