สาเหตุของโรคสมองฝ่อมีหลายสาเหตุ โดยมีปัจจัยของการเกิดโรคสมองฝ่อ มีดังนี้

การเสื่อมของสมองตามวัย
การเกิดอุบัติเหตุที่ศีรษะกระทบกระเทือนต่อสมอง
การการทานยากันชัก ไดแลนติน (Dilantin)
โรคประจำตัวบางชนิด เช่น โรคภูมิต้านตนเอง (SLE) โรคไตวาย โรคติดเชื้อในสมอง โรคสมองอักเสบ โรคหลอดเลือดสมอง เป็นต้น
พฤติกรรมการใช้ชีวิตที่ไม่เป็นประโยชน์ต่อสมอง เช่น ความเครียด การพักผ่อนน้อย การไม่ทานอาหารเช้า การขาดสารอาหาร เป็นต้น